Susan Mayer (Teri Hatcher)
Mère divorcée, Susan habite désormais avec sa fille, Julie, après s'être battue pour obtenir sa garde. Vivant de la pension que lui verse son ancien mari Karl (Richard Burgi, vu notamment dans la série The sentinel) et de la vente d'illustrations de livres pour enfants réalisées à domicile, Susan se languit de trouver à nouveau un homme avec lequel partager son quotidien, d'autant plus que son côté « Gaston Lagaffe tête en l'air » ne l'aide en rien. Jusqu'au jour où débarque dans le quartier, juste dans la maison en face de la sienne, le beau et célibataire Mike Delfino...
Lynette Scavo (Felicity Huffman)
Ancienne publicitaire carriériste, Lynette a décidé de tirer un trait sur ses aspirations professionnelles pour se consacrer corps et âme à ses quatre enfants et notamment ses deux fils jumeaux, véritables petits monstres branchés sur du 220 qui ne lui épargnent rien. Mais cette mère au foyer dévouée et aimante souhaiterait bien que son mari Tom, qui a conservé son emploi dans la même agence de pub où exerçait Lynette et où tous deux se sont rencontrés, soit d'avantage présent à la maison pour s'occuper de sa femme et de ses enfants...
Bree Van De Kamp (Marcia Cross)
La femme que tous les hommes rêveraient d'avoir : épouse aimante, mère attentionnée, maîtresse de maison hors pair qui sait aussi bien tenir une cuisine qu'un jardin, Bree est une femme au foyer si parfaite qu'elle en paraîtrait presque monstrueuse. De fait, cette perfection sans faille va rapidement être l'élément perturbateur qui va fissurer son propre foyer...
Gabrielle Solis (Eva Longoria)
Ancienne mannequin ayant posé pour les plus grands magazines, Gabrielle Solis vit désormais au crochet de son mari, Carlos, tout en préférant de beaucoup les galipettes avec le beau et jeune (très jeune voire mineur) jardinier, John. Mais cette petite existence si merveilleuse financièrement et sexuellement va bientôt être remise en cause...
Edie Britt (Nicollette Sheridan)
La croqueuse d'hommes du quartier. Celle sur qui tous les mâles (même ceux qui sont mariés) de Wisteria Lane se retournent dès qu'elle pose un talon à l'extérieur de sa maison. Sa dernière proie en date : Mike Delfino, le beau plombier qui vient tout juste d'emménager dans le quartier et pour qui Susan craque littéralement. La relation conflictuelle entre ces deux femmes célibataires va peu à peu évoluer à mesure qu'Edie souhaite intégrer le petit groupe des quatre Desperate housewives...
Mary Alice Young (Brenda Strong)
Celle par qui tout commence dans Desperate housewives et qui, au fil de tous les épisodes, va guider le téléspectateur au c½ur des petits secrets de Wisteria Lane à l'aide de sa voix (off). Alors que tout semblait lui sourire, comme pour toutes les autres femmes au foyer du quartier, un beau matin, une fois ses tâches domestiques accomplies, Mary Alice Young se tire une balle dans la tête. Un acte désespéré qui semble avoir été motivé par un passé familial bien trouble...
